La corteza entorrinal dirige el aprendizaje

Sep 10, 2023

Nature volumen 611, páginas 554–562 (2022)Citar este artículo

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Una corrección del autor de este artículo se publicó el 15 de noviembre de 2022

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Se cree que los cambios en la actividad cerebral relacionados con el aprendizaje son la base de los comportamientos adaptativos1,2. Por ejemplo, el aprendizaje de un sitio de recompensa por parte de los roedores requiere el desarrollo de una sobrerrepresentación de esa ubicación en el hipocampo3,4,5,6. Se desconoce cómo se produce este cambio relacionado con el aprendizaje. Aquí registramos la actividad de la población CA1 del hipocampo cuando los ratones aprendieron una ubicación de recompensa en una cinta de correr lineal. La evidencia fisiológica y farmacológica sugiere que la sobrerrepresentación adaptativa requería plasticidad sináptica de escala de tiempo conductual (BTSP)7. Se sabe que BTSP está impulsado por señales de voltaje dendríticas que propusimos que se iniciaron por la entrada de la capa 3 de la corteza entorrinal (EC3). En consecuencia, la sobrerrepresentación de CA1 se eliminó en gran medida mediante la inhibición optogenética de la actividad de EC3. Las grabaciones de las neuronas EC3 revelaron un patrón de actividad que podría proporcionar una señal instructiva que dirija a BTSP para generar la sobrerrepresentación. De acuerdo con esta función, nuestras observaciones muestran que la exposición a un segundo entorno que posee una señal predictiva de recompensa prominente dio como resultado que tanto la actividad de EC3 como la densidad del campo de lugar de CA1 fueran más elevadas en la señal que en la recompensa. Estos datos indican que los cambios relacionados con el aprendizaje en el hipocampo son producidos por la plasticidad sináptica dirigida por una señal instructiva del EC3 que parece estar específicamente adaptada a las características conductuales relevantes del entorno.

Se ha descubierto que la experiencia conductual de los animales da forma a la actividad de la población en el hipocampo, y esta actividad neuronal dependiente de la experiencia es necesaria para aprender ubicaciones recompensadas3,4,5,6. Se piensa comúnmente que tales cambios neuronales relacionados con el aprendizaje están mediados por la plasticidad sináptica, generalmente del tipo hebbiano8,9,10. Para examinar directamente los procesos fisiológicos mediante los cuales la experiencia altera la actividad de la población del hipocampo, utilizamos imágenes de Ca2+ de dos fotones para registrar la actividad de las neuronas piramidales CA1 dorsales que expresan GCaMP6f11 en ratones con la cabeza fija que participan en una tarea de aprendizaje espacial (Fig. 1a). La tarea constó de dos fases. Los ratones primero se habituaron a la cinta de correr de pista lineal utilizando un cinturón en blanco de 180 cm de longitud, con la ubicación de la recompensa (solución de sacarosa al 10%) que variaba de una vuelta a otra (Fig. 1b-k). En el día 0 (el último día de esta fase de habituación), las tasas de lamido y las velocidades de carrera de los animales fueron uniformes en todo el entorno (Fig. 1b-f), y las celdas de lugar CA1 cubrieron uniformemente el espacio (Fig. 1g, h). En la segunda fase, la recompensa se entregó en una sola ubicación fija y la pista contenía varias señales sensoriales distribuidas uniformemente en el espacio (día 1: primera exposición a la ubicación fija de la recompensa; Fig. 1b-l). Durante esta sesión, los animales restringieron gradualmente su lamido a la parte del entorno alrededor de la recompensa (Fig. 1b-d) y, al mismo tiempo, redujeron su velocidad de carrera cuando se acercaban al sitio de entrega de la recompensa (Fig. 1e, f). Paralelamente a estos cambios de comportamiento, observamos un aumento en el número total de celdas de lugar CA1, con la densidad de celdas de lugar cerca del sitio de recompensa elevada más del doble 3,4,6 (Fig. 1g-i). También se mejoró el contenido de información espacial (Fig. 1j) y la confiabilidad de vuelta a vuelta (Fig. 1k) de los campos de lugares individuales. Finalmente, la correlación del vector de población de células de lugar fue significativamente menor cuando se comparó entre días versus dentro de días (Fig. 1k). Juntos, estos resultados indican que el aprendizaje de la ubicación de la recompensa en el día 1 está asociado con una alteración en la representación de CA1 que incluye una densidad de células de lugar muy elevada cerca de la recompensa, cuya presencia se correlaciona significativamente con velocidades de carrera bajas medidas alrededor de la recompensa. ubicación premiada (Fig. 1l). Esta llamada sobrerrepresentación de la recompensa es similar a las adaptaciones de la actividad CA1 que anteriormente se consideraban necesarias para el aprendizaje exitoso de la ubicación de la recompensa5.

a, Izquierda: la configuración experimental en la que un ratón aprende la ubicación de una recompensa de agua. Medio: una imagen representativa de dos fotones promediada en el tiempo que muestra la expresión de GCaMP6f en neuronas piramidales CA1 dorsales en un solo animal. Barra de escala, 100 μm. Derecha: trazas Δf/f de una celda de lugar CA1 (negra) y señales de velocidad (gris) y lamidas (naranja) durante cinco vueltas consecutivas. b, Fases de la tarea. Izquierda: el día 0 es el último día de habituación (cinturón en blanco con ubicación de recompensa variable). Derecha: día 1, exposición a un nuevo entorno (cinturón enriquecido con señal con ubicación de recompensa fija, es decir, entorno A). c, Comportamiento de lamido de un animal individual. Las garrapatas representan lamidas; las flechas marcan el inicio de la vuelta (izquierda) o el inicio de la vuelta y la ubicación de la recompensa (derecha). d, Tasas medias de lamido para los días 0 y 1 (n = 18 animales). e, Comportamiento de carrera de un animal individual. f, Corrida media para los días 0 y 1 (n = 18 animales). g, Δf/f media normalizada máxima en el espacio para todas las celdas de lugar CA1 (día 0: n = 719, día 1: n = 1278). Coloque las celdas ordenadas por ubicación máxima. Datos de animales con el mismo campo de visión fotografiado en ambas sesiones (n = 14 animales). h, Fracción de celdas de lugar CA1 (PC) frente a la ubicación máxima del campo de lugar (PF) (recipiente = 18 cm, prueba de chi-cuadrado, df = 9, P = 3,47 × 10−36). i, Fracción de celdas de lugar espacialmente moduladas (prueba t de dos caras pareadas, P = 3.12 × 10−5). j, información espacial de celda de lugar medio por animal (prueba t de dos colas pareada, P = 0,003). k, Correlaciones de vectores de población (corr.). Izquierda: confiabilidad de la actividad de la celda de lugar CA1 (prueba t de dos colas pareada, P = 3.22 × 10−6). Derecha: correlaciones de vectores de población para celdas CA1 con campos de lugar en los días 0 y 1 (prueba t de dos colas, P = 3,65 × 10−15 y 3,82 × 10−11). Para h–k, n = 14 animales cada uno; en i–k, los círculos abiertos muestran animales individuales y los círculos llenos son medias. l, CA1 coloca la densidad celular en el día 1 en función de la velocidad máxima normalizada (n = 18 animales) y ajustada por una ecuación lineal (línea azul, R representa el coeficiente de correlación de Pearson, prueba t de dos colas, P = 4,16 × 10−16). Cada punto representa datos de un contenedor espacial de 18 cm de ancho. Las líneas discontinuas negras y las flechas marcan la ubicación de la recompensa. Los datos se muestran como media ± sem. El esquema en a se ha modificado de la ref. 17

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A continuación, cuestionamos si un tipo de plasticidad sináptica descubierto recientemente, BTSP12,13, podría ser la base de la formación dependiente de la experiencia de la representación CA1 en el día 1. BTSP está impulsado exclusivamente por señales de voltaje dendríticas de larga duración, potenciales de meseta de Ca2+ ("mesetas"). , que puede inducir plasticidad en un solo ensayo14,15,16,17,18 (Fig. 2a, izquierda y centro). Además, BTSP sigue una regla de aprendizaje asimétrica que opera en la escala de tiempo relevante para el comportamiento de segundos. Por tanto, produce actividad neuronal predictiva; es decir, el campo de disparo generado por BTSP precede a la ubicación de la meseta en una cantidad que depende de la velocidad de carrera (Fig. 2a, izquierda y centro). Otro efecto de la escala de tiempo BTSP es que existe una relación directa entre la velocidad de carrera del animal en la vuelta en la que apareció por primera vez el campo de lugar ('vuelta de inducción') y el ancho del campo de lugar resultante en el espacio (Fig. 2a, derecha). ). De acuerdo con la participación de este nuevo tipo de plasticidad sináptica, observamos que las neuronas previamente silenciosas adquirieron campos de lugar abruptamente en una sola vuelta (media de vueltas antes del inicio: 22,6 ± 0,7; media de vueltas con actividad antes del inicio en la ubicación del campo: 1,2 ± 0,07; Fig. 2b), con una fracción sustancial de nuevos campos de lugar agregados durante la sesión de aprendizaje (Fig. 2c, d y datos extendidos Fig. 1). Estos campos de lugar que aparecieron repentinamente exhibieron características distintivas adicionales de BTSP12,19. En primer lugar, los campos de lugar tendían a retroceder en el espacio en comparación con la actividad en su vuelta de inducción (Fig. 2e). En segundo lugar, observamos una relación lineal entre el ancho del campo de lugar y la velocidad del animal en la prueba de inducción (Fig. 2f). Finalmente, el desarrollo de la representación dependiente de la experiencia durante la sesión, incluida la sobrerrepresentación de la recompensa, se inhibió significativamente mediante la aplicación local de un antagonista farmacológico de la plasticidad sináptica, d-2-amino-5-fosfonovalerato (d-AP5) ( Fig. 2g), o un inhibidor del disparo de meseta, el bloqueador de canales CaV2.3 SNX-482 (Fig. 2h). Presumiblemente, la naturaleza local de la aplicación del antagonista limitó el impacto conductual de la manipulación ya que todas las medidas conductuales permanecieron inalteradas (Datos extendidos, Figs. 2 y 3). Los resultados anteriores indican que la configuración dependiente de la experiencia de la representación CA1 requiere BTSP.

a, Esquemas que muestran las características de BTSP. El curso de tiempo asimétrico de BTSP cambia la rampa Vm (izquierda) y el campo de lugar disparando hacia atrás en el espacio (centro). Cuanto más rápido se ejecute el mouse, más entrada se verá afectada por BTSP y más ancho será el campo de lugar resultante (derecha). Las líneas rojas son la posición de meseta, las flechas grises en la parte superior indican la dirección en la que corre el mouse y la flecha roja indica la meseta. b, Tres celdas de lugar que aparecen abruptamente. Arriba: perfil de velocidad de la primera vuelta con actividad de campo de lugar ('vuelta de inducción'). Medio: Δf/f entre vueltas. La flecha roja marca la vuelta de inducción. Abajo: pico normalizado (norm.) medio Δf/f a través del espacio. c, Evolución temporal de la aparición de celdas de lugar CA1 para los días 0 (verde) y 1 (negro). d, Fracción de celdas de lugar CA1 en función de la ubicación máxima del campo de lugar y la duración de la sesión (n = 15 animales; sesión dividida en cuatro secciones de 14 a 35 vueltas). e, Histogramas que muestran el desplazamiento máximo del campo de lugar (ubicación máxima (cm) del campo de lugar generado menos ubicación de actividad máxima (cm) en la vuelta de inducción). Izquierda: animal individual. Derecha: n = 18 animales (n = 1727 celdas de lugar CA1, prueba de Kolmogorov-Smirnov de una muestra de dos colas, P = 1,13 × 10−7). f, coloque el ancho del campo en función de la velocidad de vuelta de inducción media del animal. Izquierda: animal individual. Cada punto representa una celda de lugar. Derecha: n = 18 animales. Los datos se agrupan en contenedores de velocidad de 5 cm s−1 y se ajustan mediante una ecuación lineal (línea azul). El valor R indica el coeficiente de correlación de Pearson (izquierda: prueba t de dos colas, P = 0,004; derecha: prueba t de dos colas, P = 0,001). Los números indican el número de puntos de datos en cada contenedor. g, Efecto de un antagonista del receptor de N-metil-d-aspartato, d-AP5 (50 o 75 μM), sobre el desarrollo de las representaciones CA1. Negro: control (n = 10 animales). Rojo: d-AP5 (n = 8 animales). Izquierda: evolución temporal de la aparición de células de lugar CA1. Derecha: fracción de celdas de lugar CA1 en función de la ubicación del pico del campo de lugar (prueba de chi-cuadrado, df = 9; P = 0,04). h, Efecto de un antagonista de los canales de Ca2+, SNX-482 (10 μM). Negro: control (n = 10 animales). Rojo: SNX-482 (n = 7 animales). Los paneles muestran lo mismo que g (prueba chi-cuadrado, df = 9, P = 0,04). Las líneas discontinuas negras representan la ubicación de la recompensa. Los datos se muestran como media ± sem

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Los axones EC3 inervan el penacho dendrítico apical20,21,22, que es el sitio de iniciación de la meseta en CA1, donde entregan una entrada sináptica de gran amplitud que tiene una proporción elevada de receptores de N-metil-d-aspartato a α-amino-3 -receptores de ácido propiónico de hidroxi-5-metil-4-isoxazol23, y trabajos previos in vitro e in vivo han demostrado que la entrada de EC3 regula tanto la probabilidad como la duración de los potenciales de meseta14,16. Por lo tanto, luego cuestionamos si la perturbación de la entrada de EC3 podría afectar la formación de la sobrerrepresentación de CA1. Para examinar esto, utilizamos una estrategia de infección por virus retrógrado24 para expresar la bomba de protones hiperpolarizante arquerodopsina-T (ArchT)25 solo en el subconjunto de neuronas EC3 que se proyectaron a nuestra área de registro en CA1 (Fig. 3a y Datos extendidos Fig. 4) . La intención de esta estrategia era minimizar el impacto en la actividad general de la corteza entorrinal y el comportamiento del ratón al afectar solo a un grupo prescrito de neuronas EC3. Como control, expresamos tdTomato solo en lugar de ArchT–tdTomato en un grupo separado de ratones que, por lo demás, recibieron el mismo tratamiento. Descubrimos que la inhibición de este subconjunto de axones EC3 mediante la aplicación de luz láser de 594 nm (40 Hz, estimulación sinusoidal)26 a la corteza entorrinal en una zona de 36 cm (±18 cm) alrededor de la recompensa impidió el desarrollo de la recompensa CA1 a lo largo del tiempo. -representación en comparación con el grupo de control (Fig. 3b, c y Datos extendidos Fig. 5). En particular, no hubo cambios significativos en la amplitud de los campos de lugar cerca de la zona de recompensa (n = 6 ratones (tdTomato) versus n = 8 ratones (ArchT), 78 % versus 84 % Δf/f, prueba t no apareada de dos colas , P = 0,401), amplitud media del evento de Ca2+ (datos extendidos Fig. 5c, n = 6 ratones (tdTomato) frente a n = 8 ratones (ArchT), prueba t no apareada de dos colas, P = 0,06), el curso temporal de coloque la formación de campo (Datos extendidos Fig. 5d) o en los comportamientos de lamer y correr (Datos extendidos Fig. 5e) entre los ratones de control y el grupo ArchT.

a–c, la perturbación optogenética homolateral de la actividad neuronal EC3 prohíbe el desarrollo de la sobrerrepresentación de la recompensa. Negro: control tdTomato (n = 6 animales); rojo: ArchT (n = 8 animales). a, Expresión viral de GCaMP6f en CA1 (arriba) y ArchT–tdTomato en EC3 (abajo). Los axones EC3 se pueden encontrar en el estrato lacunoso-molecular de CA1 (arriba). DG, giro dentado; DAPI, 4',6-diamidino-2-fenilindol. Barras de escala, 250 μm (arriba) y 500 μm (abajo). b, Media normalizada máxima de Δf/f en el espacio para todas las celdas de lugar CA1. La barra roja marca las ubicaciones de luz encendida. c, Fracción de celdas de lugar CA1 en función de la ubicación del pico del campo de lugar (prueba de chi-cuadrado, df = 9, P = 8,82 × 10−19). d – i, Registro de actividad axonal EC3 en el estrato lacunoso-moleculare de CA1. d, Imágenes representativas que muestran la expresión viral de GCaMP6f y tdTomato (tdT) en neuronas EC3 (arriba) y sus axones en el área del hipocampo CA1 (abajo) en n = 1 animal. Barras de escala, 350 μm (arriba) y 200 μm (abajo) e, Izquierda: imagen representativa de dos fotones promediada en el tiempo que muestra la expresión de GCaMP6f en axones EC3 en un solo animal. Barra de escala, 20 μm. La flecha blanca representa la ubicación del axón 15. Centro: área blanca que representa el axón 15. Derecha: trazas de Ca2+ Δf/f (negras) durante siete vueltas consecutivas registradas desde el axón 15. Las señales de velocidad y lamido registradas simultáneamente se muestran en gris y naranja. f, Tres axones EC3 individuales. Arriba: Δf/f entre vueltas. Abajo. Δf/f medio (negro) y velocidad media (rojo) en el espacio. Se aplican los ejes y negro y rojo, respectivamente. Los axones EC3 se clasifican en función de su correlación de velocidad media Δf/f media (coeficiente de correlación de Pearson, R) y el índice de selectividad espacial (máximo (max) dividido por la media de la traza media Δf/f). g–i, Distribuciones de las correlaciones actividad-velocidad (g), los índices de selectividad espacial (h) y las fracciones de vueltas con actividad significativa (EC3: todas las ubicaciones incluidas, CA1 celdas de lugar: solo ubicaciones de campo de lugar incluidas) (i) de 792 axones de 7 animales (línea continua) y 1.727 células de lugar CA1 de 18 animales (línea discontinua). Las flechas negras y las líneas discontinuas representan la ubicación de la recompensa. Los datos se muestran como media ± sem

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Como EC3 parece ser necesario para la configuración dependiente de la experiencia de la representación CA1, a continuación examinamos la actividad de las neuronas EC3 que se proyectan a CA1. Los axones de estas células están ubicados en el estrato lacunoso-moleculare de CA1 dorsal (Fig. 3d y Datos extendidos Fig. 4) y son accesibles para imágenes de dos fotones a través de nuestra ventana hipocampal estándar. Por lo tanto, realizamos imágenes axonales de Ca2+ de dos fotones en ratones que expresan GCaMP6f en neuronas EC3 (Fig. 3e y Datos extendidos Fig. 6). Se observó un nivel moderado de actividad selectiva en axones individuales como ajuste espacial (promedio Δf/f máximo/medio) y velocidad (coeficiente de correlación de Pearson entre el promedio Δf/f y la velocidad promedio)27,28,29,30 (Fig. 3f–i ). Sin embargo, cuando se comparó el axón promedio Δf/f para pruebas de intercalado (mediana del coeficiente de correlación de Pearson = 0.247, pruebas impares versus pares, Fig. 4a, b), solo una fracción de axones (19%) mostró disparos relativamente bien correlacionados ( las ubicaciones de los picos en las pruebas pares estaban dentro de los 10 cm de las pruebas impares, datos extendidos Fig. 7a,b). Las ubicaciones de activación máxima tanto de la población general de axones EC3 como de los axones bien correlacionados cubrieron uniformemente toda la pista (Fig. 4a-c y Datos extendidos Fig. 7a-c). También se observaron resultados similares para el 5% de los axones EC3 más selectivos28 (Datos extendidos Fig. 7d-f). Finalmente, en contraste con las distribuciones uniformes anteriores, la selectividad espacial y los valores de correlación axón-axón (vueltas impares versus pares) de los axones EC3 fueron significativamente elevados alrededor de las ubicaciones de recompensa (Fig. 4d, recompensa a 90 cm). Estos datos indican que la actividad de la mayoría de las neuronas EC3 durante este comportamiento mostró un nivel moderado de sintonización junto con un grado sustancial de estocasticidad y que, aunque la distribución espacial de estas neuronas sintonizadas fue uniforme en todo el entorno, el nivel de sintonización espacial fue elevado. alrededor del sitio de recompensa (Fig. 4a-d).

a, Δf/f media normalizada máxima en el espacio para todos los axones EC3 registrados (n = 792 axones en 7 animales). Los mapas de calor para vueltas pares e impares se muestran por separado. Los axones EC3 se ordenan según su ubicación máxima durante las vueltas impares. b, Diagrama de dispersión que muestra las ubicaciones de los picos de actividad axonal para los promedios realizados a partir de vueltas pares e impares. La línea de unidad se representa en rojo. c, Fracción de axones y cadenas EC3 en función de la ubicación del pico de actividad (datos: negro, modelo de Markov: gris). La pista se divide en 50 bins espaciales de 3,6 cm cada uno. d, sintonización del axón EC3 (negro) y correlación de vueltas pares e impares por axón (gris) en el espacio. Los símbolos más indican valores que se encuentran fuera del intervalo de confianza del 95 % generado a partir de 1000 combinaciones de datos de n = 792 puntos de datos. e, Actividad media normalizada máxima ordenada para 2000 cadenas de Markov modeladas. f, perfil de tiempo medio de permanencia para n = 18 animales (negro); la línea gris discontinua es el tiempo de permanencia para una velocidad de funcionamiento constante. g, el modelo predice el número de cruces de umbral (potenciales de meseta dendrítica) observados en el espacio. Sólido negro: perfil de carrera observado experimentalmente. Discontinua gris: velocidad de carrera constante. h, Recuento de celdas de lugar CA1 escalado en el espacio. Negro: datos. Gris: modelo sin afinación mejorada añadida. Azul: modelo con afinación mejorada. Se indican los coeficientes de correlación de Pearson (R) entre los datos y el modelo. Las flechas negras y las líneas discontinuas representan la ubicación de la recompensa. Los datos se muestran como media ± sem

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Para comprender cómo este patrón de actividad EC3 podría afectar las neuronas piramidales postsinápticas CA1, recurrimos al modelado computacional (Datos extendidos Fig. 7g-j). Como la actividad de un solo axón EC3 era indicativa de un proceso estocástico (por ejemplo, tiempos de actividad distribuidos exponencialmente y bajas correlaciones célula-célula, Fig. 4a,b y Datos extendidos Fig. 7a–c,j), modelamos la actividad de individuos Axones EC3 como simples cadenas de Markov de dos estados (datos extendidos Fig. 7g-j). Este enfoque simula las transiciones de actividad de las neuronas EC3 entre un estado inactivo y activo, similar a la activación persistente observada previamente en esta región30,31,32,33. Para producir el conjunto distribuido de correlaciones célula-célula, ajustamos la probabilidad de transición de activación uniformemente a lo largo de la pista (P01 aumentó de 0,04 a 0,20 durante diez pasos de tiempo en un punto de la vuelta que aumentó suavemente en toda la población; Fig. 4c, e y datos extendidos, figuras 7k–p y 8a–h).

A continuación, utilizamos el modelo para examinar la influencia de cada uno de los elementos observados de la actividad de EC3 en la probabilidad de que una neurona postsináptica CA1 dada reciba una cantidad de entrada de EC3 por encima del umbral que evoca una meseta (Datos extendidos Fig. 8i-k). Cuando se usa una velocidad de carrera constante (Fig. 4f; alrededor de 0,2 s de tiempo de permanencia por contenedor espacial), la simulación predice que el nivel uniforme de entrada de EC3 a lo largo de la pista produce una probabilidad constante de iniciación potencial de meseta (Fig. 4g). Por lo tanto, cuando se usa el perfil de carrera espacial real de los animales (Fig. 4f, línea continua; el tiempo total de vuelta fue igual a 10 s en el modelo), la fracción de neuronas que inician mesetas en el sitio de recompensa aumenta aproximadamente al doble, simplemente porque los animales pasan aproximadamente el doble de tiempo en este lugar (Fig. 4g). Aunque la distribución espacial de las celdas de lugar CA1 predichas por el modelo estaba altamente correlacionada con la distribución real observada (Fig. 4h), el aumento de la densidad de las celdas de lugar CA1 en el sitio de recompensa fue mayor en los datos que lo predicho por el modelo (alrededor de tres veces versus aproximadamente el doble). Por lo tanto, a continuación incluimos el nivel mejorado observado de sintonización y estabilidad neuronal EC3 alrededor del sitio de recompensa (P01 se elevó de 0.20 a 0.68 en 100 cadenas con pico de disparo cerca del sitio de recompensa; Fig. 4d y Datos extendidos Fig. 8h) y descubrió que la distribución de celdas de lugar CA1 ahora predicha por el modelo era aún más precisa 34,35 (Fig. 4h). Concluimos que tres elementos principales relacionados con la actividad de EC3 dan forma a los cambios relacionados con el aprendizaje en la actividad de la población de CA1. Estos son una distribución espacialmente uniforme de actividad neuronal EC3 moderadamente sintonizada, un nivel no uniforme de sintonización espacial en estas mismas neuronas EC3 (sintonización mejorada alrededor del sitio de recompensa) y el comportamiento de carrera no uniforme del animal (mayor tiempo de permanencia alrededor del sitio de recompensa).

En particular, el primero de los elementos anteriores, la distribución espacial de la actividad EC3, refleja la uniformidad de las señales sensoriales en el medio ambiente. Para determinar si la actividad de EC3 que impulsa la plasticidad de CA1 está relacionada con el perfil espacial de las señales sensoriales en el entorno, examinamos cómo responde la actividad de EC3 a un entorno menos uniforme que contiene solo una característica destacada, nueva y predictiva de recompensa. Por lo tanto, diseñamos un entorno diferente (entorno B) que incluía un estímulo visual (destellos de luz azul de 10 Hz durante 500 ms en ambos ojos) activado 50 cm antes del sitio fijo de entrega de la recompensa y ninguna otra señal de cinturón colocada por el experimentador (Fig. 5a, abajo). Este segundo entorno provocó alteraciones sutiles en el lamido de los ratones (Fig. 5b) y cambios más sustanciales en su carrera (Fig. 5c). Además, la actividad de la población de axones EC3 se vio fuertemente alterada. El cambio más destacado fue un aumento de aproximadamente cuatro veces en la fracción de axones cuya activación alcanzó su punto máximo alrededor del estímulo visual (Fig. 5d-f y Datos extendidos Fig. 9a-e). Sin embargo, la actividad del axón EC3 retuvo un alto grado de inestabilidad, con solo una fracción de axones (25 %) mostrando una activación relativamente consistente entre ensayos intercalados (Fig. 5d, e y Datos extendidos Fig. 9c, d). La densidad de estos axones bien correlacionados se enriqueció en la ubicación del estímulo de luz (Fig. 5e y Datos extendidos Fig. 9c, d), al igual que el nivel de ajuste espacial y la estabilidad de la actividad (Datos extendidos Fig. 9f). Estos datos indican que la actividad de las neuronas EC3 refleja la distribución de las señales ambientales relevantes.

a, en contraste con el entorno A (arriba), el entorno B (abajo) implica un cinturón en blanco y un estímulo visual (destellos de diodo emisor de luz azul, 10 Hz, 500 ms) 50 cm antes de la única recompensa fija (flecha negra ). b, Tasa media de lamido en el entorno A (negro, n = 25 ratones) y B (granate, n = 17 ratones). c, Perfil medio de carrera en los entornos A (negro) y B (granate). d, Δf/f medio normalizado de pico en el espacio para los axones EC3 (n = 808, n = 8 animales) en el entorno B. Los gráficos de color para las vueltas pares e impares se muestran por separado. Los axones EC3 se ordenan según su ubicación máxima durante las vueltas impares. e, Diagrama de dispersión que muestra las ubicaciones de los picos de actividad axonal para los promedios realizados a partir de vueltas pares e impares. La línea de unidad se representa en rojo. f, Histograma de las ubicaciones de actividad máxima de todos los axones EC3 (granate, sólido) y cadenas de Markov modeladas (rojo). La pista se divide en 50 bins espaciales de 3,6 cm cada uno. g, Perfil de tiempo medio de permanencia para n = 9 animales. h, el modelo predice el número de cruces de umbral (mesetas dendríticas) observados (rojo: perfil de carrera observado experimentalmente; gris: velocidad constante). i, Δf/f medio normalizado máximo en el espacio para todas las celdas de lugar CA1 (n = 1058, n = 9 animales) en el entorno B. j, Recuento de celdas de lugar CA1 escalado. Granate: datos. Gris: modelo sin afinación mejorada añadida. Rojo: modelo con afinado mejorado. Se indican los coeficientes de correlación de Pearson (R) entre los datos y el modelo. k, Fracción de celdas de lugar CA1 en función de la ubicación del pico del campo de lugar (A: n = 18, negro; B: n = 9, granate; prueba de chi-cuadrado, gl = 49, P = 3,81 × 10−33). Las barras negras en b, c indican ubicaciones con P < 0,05 (prueba t de dos colas no apareada, realizada en cada contenedor espacial). Las líneas discontinuas azules representan el inicio de la luz; las líneas discontinuas negras representan la ubicación de la recompensa. Los datos se muestran como media ± sem

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Para capturar estos nuevos datos de actividad EC3 con mayor precisión, ajustamos la simulación de la cadena de Markov anterior aumentando la fracción de cadenas que tenían una probabilidad de activación elevada alrededor de la posición de la señal visual, de modo que el perfil espacial final de la actividad máxima de la cadena mostró un aumento de aproximadamente cuatro veces alrededor esta posición (Fig. 5f, Métodos y datos extendidos Fig. 9g-n). Además, esta modificación recapituló el aumento de la densidad de los axones bien correlacionados alrededor de la ubicación de estimulación visual (Datos extendidos Fig. 9l). Cuando ejecutamos la simulación usando esta densidad no uniforme de actividad EC3 y el comportamiento de carrera real de los ratones en el entorno B (Fig. 5g; el tiempo total de vuelta fue igual a 10 s en el modelo) para inferir la probabilidad de meseta en el espacio, nuestros resultados predijeron la presencia de una representación excesiva de la ubicación del estímulo visual que era incluso más grande que la del sitio de recompensa (Fig. 5h).

Probamos esta predicción realizando imágenes de Ca2+ en células piramidales CA1 en ratones expuestos al ambiente B. Primero descubrimos que las características básicas de la actividad de las células de lugar, como la fracción de células moduladas espacialmente y el contenido de información espacial de las células de lugar por animal, se mantuvieron sin cambios (Datos extendidos Fig. 10). Sin embargo, de acuerdo con nuestros datos de modelado, nuestras observaciones mostraron que la fracción más grande de celdas de lugar estaba cerca de la ubicación de la señal de luz (Fig. 5i-k) y la distribución espacial de celdas de lugar fue significativamente diferente de la observada en el entorno A (Fig. .5k). Un modelo que contenía cada uno de los tres elementos principales de la actividad de EC3 (el aumento de la densidad observado y el ajuste neuronal mejorado en torno a la ubicación de la señal predictiva, así como el perfil de carrera real de los animales) produjo la predicción más precisa de la distribución del campo de lugar (Fig. 5j ). Por lo tanto, parece que la presencia de una señal predictiva única en el entorno B alteró en gran medida el patrón espacial de la actividad neuronal de EC3 y la plasticidad de CA1 respondió en consecuencia para producir un perfil de actividad de población único. La necesidad de la entrada de EC3 se confirmó mediante la inhibición optogenética de la actividad de EC3 alrededor de la señal visual predictiva, lo que eliminó la sobrerrepresentación de CA1 de la señal de luz (Datos extendidos Fig. 11). Estos resultados corroboran nuestra hipótesis de que EC3 es necesario para dar forma a la representación del campo de lugar CA1. Además, parece que la sintonización espacial de la actividad neuronal EC3 es sensible a los aspectos conductualmente relevantes de un entorno28,36.

Los datos anteriores sugieren que la entrada de EC3 dirige la plasticidad neuronal en CA1 proporcionando un tipo de señal instructiva. Por lo tanto, a continuación intentamos determinar la forma de esta señal instructiva EC3. Si funciona como una señal de error, esperaríamos que la actividad de EC3 alrededor del sitio de sobrerrepresentación disminuya a medida que la actividad de la población de CA1 se acerque al patrón deseado. Por otro lado, si EC3 proporciona una señal que representa el patrón de actividad deseado de CA1 (una señal objetivo) a cada neurona piramidal de CA1, debería permanecer más constante durante la sesión, incluso cuando la plasticidad de CA1 disminuya37. Para examinar esto, trazamos la actividad de la población EC3 (Fig. 6a, azul) en función de la duración de la sesión junto con la plasticidad de las celdas de lugar CA1 (Fig. 6a, granate). Descubrimos que, aunque la formación de nuevas células de lugar CA1 disminuyó notablemente durante la sesión, el perfil de actividad de EC3 se mantuvo estable durante todo el tiempo. Además, el patrón de actividad general de CA1 se acercó rápidamente al perfil de actividad constante de EC3 (Fig. 6a, negro y Fig. 6b). Juntos, estos resultados indican que el EC3 proporciona una señal instructiva relativamente invariable que recuerda más a una señal objetivo que a una señal de error. En nuestro esquema actual, el objetivo excitatorio de EC3 se combina en las dendritas apicales con una señal inhibidora que representa la actividad real de la población de CA1, y los potenciales de meseta resultantes funcionan como una señal de error local que es única en cada neurona CA113,37,38 (Fig. 6c, d). La fuente de la señal de actividad real de CA1 sigue sin determinarse y puede incluir elementos inhibidores, neuromoduladores, desinhibidores u otros5,22,39,40,41,42,43,44. La evolución propuesta de estas señales durante una sesión de aprendizaje se muestra en la Fig. 6e,f. Concluimos que EC3 proporciona una señal objetivo que instruye a CA1 sobre cómo representar el entorno durante una tarea de aprendizaje espacial.

a, EC3 medio Δf/f alrededor de la sobrerrepresentación (azul), la fracción de celdas de lugar CA1 formadas (granate) y la correlación entre la actividad de población EC3 y CA1 sumada (negro) para las primeras ocho secciones de la sesión (10 vueltas cada una) . Se incluyeron datos de n = 27 ratones (células de lugar CA1) y n = 15 ratones (axones EC3). b, EC3 sumado (azul, n = 808 axones) y CA1 (negro, n = 1059 células de lugar CA1) actividad de la población en el entorno B para las vueltas 1 a 10 (izquierda) y 51 a 60 (derecha). c–f, Esquema de red propuesto para el aprendizaje en CA1. c, los elementos del circuito CA1 involucrados incluyen neuronas piramidales CA1 (negro sólido y gris punteado), entrada excitatoria de EC3 que inerva las regiones del mechón apical distal (azul), entrada excitatoria de avance (FF) de CA3 cuyos pesos sinápticos se ajustan durante el aprendizaje que inerva el perisomático regiones (rojo), oriens lacunosum-moleculare interneuronas inhibidoras de la retroalimentación que traen una copia de la actividad CA1 de la población regional (población) al mechón apical (naranja). d, EC3 proporciona a cada neurona CA1 individual un patrón de actividad deseado o objetivo que se compara en las dendritas apicales distales con una representación del patrón real de actividad de la población que podrían proporcionar las interneuronas de retroalimentación (FB) oriens lacunosum-moleculare (OLM) . Un exceso de excitación (discordancia) aumentará la probabilidad de iniciación del potencial de meseta de Ca2+ dendrítico. La meseta funciona como una señal de error local en cada celda CA1 que impulsa BTSP en las entradas excitatorias de avance de CA3 (vía de aprendizaje) para dar forma a la activación de cada celda CA1 en consecuencia. La actividad de la población de CA1 alterada retroalimenta al comparador en el penacho apical. e, Perfiles temporales de las señales propuestas. La señal objetivo de EC3 (azul) permanece estable, mientras que la probabilidad de meseta que impulsa la plasticidad de CA1 (negro-rojo) disminuye, a medida que aumenta la representación de CA1 y la señal de retroalimentación inhibitoria (naranja-gris). f, Perfiles espaciales de las señales propuestas. A menos que se indique lo contrario, los datos se muestran como media ± sem

Datos fuente

Este trabajo aborda la cuestión de larga data de qué mecanismos neuronales subyacen al aprendizaje dentro del cerebro de los mamíferos. En el pasado, hemos observado que la inhibición optogenética de la entrada de EC3 reduce la iniciación del potencial de meseta en las células CA116. Hay datos considerables, presentados aquí y anteriormente, que muestran que los potenciales de meseta inducen BTSP y colocan la formación de campos7,12,13,16,17,18,19,45,46. Finalmente, ahora informamos que la inhibición de la entrada EC3 reduce la formación del campo de lugar y altera la configuración dependiente de la experiencia de las representaciones CA1. Dada toda la evidencia, concluimos que la actividad EC3 impulsa los potenciales de meseta en las neuronas CA1 para inducir la formación de nuevos campos de lugar a través de BTSP y que este es el mecanismo principal por el cual ocurren los cambios relacionados con el aprendizaje en la actividad de la población CA1. Varias líneas de evidencia presentadas anteriormente sugieren que EC3 funciona como una señal instructiva similar a un objetivo que dirige a BTSP para lograr una actividad de población de CA1 deseada en particular. En particular, esta actividad similar a un objetivo EC3 reflejó la distribución de señales ambientales sobresalientes, que variaron en uniformidad. Se requieren más experimentos para determinar exactamente cómo las neuronas EC3 pueden producir una señal instructiva ambientalmente específica.

En teoría, las señales objetivo pueden ser bastante poderosas para dirigir el aprendizaje en redes neuronales complejas porque proporcionan un medio para explicar la multitud de parámetros posteriores que se encuentran entre la actividad regional y el comportamiento deseado47,48. Sin embargo, los informes de señales objetivo que impulsan la plasticidad sináptica, hebbiana o de otro tipo, son raros37. De hecho, se ha descubierto que incluso las regiones del cerebro que se cree que utilizan el aprendizaje motor supervisado utilizan señales de error, no objetivos49,50. La observación de que la plasticidad sináptica dirigida por la adaptación de las señales objetivo da forma a la actividad del hipocampo de los mamíferos, un área bien conocida por su importancia en el aprendizaje espacial y la memoria episódica, plantea la posibilidad de que muchas regiones del cerebro puedan aprender de una manera sustancialmente diferente a la que se pensaba en ese momento. presente.

Todos los experimentos se llevaron a cabo de acuerdo con los métodos aprobados por los Comités Institucionales de Cuidado y Uso de Animales en Janelia (protocolos 12–84 y 15–126) y el Baylor College of Medicine (protocolo AN-7734).

Todos los experimentos se llevaron a cabo en GP5.17 (ref. 11; n = 52 ratones, Janelia and Jackson Laboratories) o pOxr1–Cre (ref. 22; n = 44 ratones) adultos (mayores del día 66 postnatal en el momento de la cirugía). , Jackson Laboratories) ratones de cualquier sexo por un experimentador que no desconocía las condiciones experimentales. Los animales se alojaron en un ciclo inverso de 12 horas de oscuridad/12 horas de luz (las luces se apagaron a las 9 a. m.) en las instalaciones del satélite del laboratorio Magee con la temperatura (alrededor de 21 °C) y la humedad (alrededor del 30–60 %) controladas. Todos los procedimientos quirúrgicos se realizaron bajo anestesia profunda con isoflurano. Después de la aplicación local de anestésicos tópicos, se extrajo el cuero cabelludo y se limpió el cráneo. Luego se niveló el cráneo y se marcaron las ubicaciones para las craneotomías usando las siguientes coordenadas estereotácticas: 1) centro de la ventana del hipocampo de 3 mm de diámetro: 2,0 mm posterior desde bregma y 2,0 mm lateral desde la línea media; 2) inyecciones de virus CA1: 2,0 mm posterior desde bregma y 1,9 mm lateral desde la línea media y 2,3 mm posterior desde bregma y 2,2 mm lateral desde la línea media; 3) inyecciones de virus de la corteza entorrinal: 4,7 mm posterior desde bregma y 3,5 mm desde la línea media y 4,7 mm posterior desde bregma y 3,8 mm desde la línea media; 4) implantación de fibra óptica en la corteza entorrinal: 4,7 mm posterior desde bregma y 4,4 mm desde la línea media; y 5) grabaciones de potencial de campo local (LFP) de la corteza entorrinal: 4,7 mm posterior desde bregma y 3,5 mm desde la línea media. Luego, para todos los experimentos excepto las grabaciones de LFP, se realizó una craneotomía de 3 mm de diámetro por encima del hipocampo. El tejido cortical dentro de la craneotomía se aspiró lentamente con irrigación repetida con solución salina estéril calentada al 0,9 %. Una vez expuesta la cápsula externa, se insertó la cánula (3 mm de diámetro, 1,7 mm de altura) con una ventana (CS-3R, Warner Instruments) en la parte inferior y se cementó al cráneo. Finalmente, se adhirió al cráneo una barra de cabeza de titanio hecha a la medida usando acrílico dental (Ortho-Jet, Lang Dental).

Para los experimentos con expresión de GCaMP6f y tdTomato en EC3 o expresión de ArchT o tdTomato en EC3 y expresión de GCaMP6f en CA1, la cirugía de ventana del hipocampo fue precedida en los ratones pOxr1-Cre22 (n = 44) por inyecciones de virus ipsilaterales utilizando las coordenadas indicadas anteriormente. En particular, la línea de ratón pOxr1-Cre expresa la recombinasa Cre predominantemente en la corteza entorrinal medial. Para las inyecciones de virus, primero hicimos una craneotomía pequeña (alrededor de 0,5 mm de diámetro). A continuación, se inyectó un pequeño volumen de una de las siguientes mezclas (todos los virus producidos por Janelia Viral Vector Core; los títulos virales oscilan entre 1 y 7,5 × 1012): AAV1.Syn.GCaMP6f.WPRE.SV40 y AAVrg.Syn. Flex.ArchT–tdTomato.WPRE.SV40 en el área CA1 (dorsoventral: 1350 y 1000 μm; 25 nl por profundidad); AAV1.Syn.GCaMP6f.WPRE.SV40 y AAVrg.Syn.Flex.tdTomato.WPRE.SV40 en el área CA1 (dorsoventral: 1350 y 1000 μm; 25 nl por profundidad); AAV1.Syn.Flex.GCaMP6f.WPRE.SV40 y AAV1.Syn.Flex.tdTomato.T2A.tdTomato.WPRE.SV40 en la corteza entorrinal (dorsoventral: 2100, 1800 y 1500 μm; 50 nl por profundidad). Todas las inyecciones fueron seguidas por un período de espera de 6 min aproximadamente 300 μm por encima de la última profundidad de inyección. El sistema de inyección constaba de una pipeta de vidrio estirado (rota y biselada a 15–20 μm (diámetro exterior); Microdispensador capilar Drummond, Wiretrol II), rellenada con aceite mineral (Sigma). Se insertó un émbolo ajustado en la pipeta y se avanzó para desplazar el contenido usando un manipulador (Drummond, Nanoject II). Se utilizó la retracción del émbolo para cargar la pipeta con el virus. La pipeta de inyección se posicionó con un manipulador Sutter MP-285. Para los experimentos de optogenética, se implantó crónicamente una fibra óptica (diámetro del núcleo de 200 μm) en un ángulo de 45º en la corteza entorrinal ipsilateral (a una profundidad de 50–100 μm) y se adhirió al cráneo usando cemento dental (Calibra Dual Cure, Dental Pearson).

La cinta de correr de pista lineal consistía en una correa hecha de tela de terciopelo (McMaster Carr). El cinturón (longitud de 180 cm) era autopropulsado y la recompensa se entregaba a través de un puerto de lamer hecho a medida controlado por una válvula solenoide (Parker). La velocidad del animal se midió usando un codificador conectado a uno de los ejes de las ruedas. Un sistema de control de comportamiento basado en un microprocesador (Arduino) interconectado con una interfaz gráfica de usuario de MATLAB controlaba la válvula, los sensores y el codificador. Además, se utilizó un microprocesador independiente (Arduino) interconectado con una interfaz gráfica de usuario de MATLAB para operar el obturador láser para los experimentos de perturbación optogenética y controlar la estimulación visual según la posición del animal en el cinturón. Los datos de comportamiento se monitorearon y registraron utilizando un sistema de adquisición de datos PCIe-6343, serie X (National Instruments) y el software Wavesurfer (versión 0.982, Janelia).

Entre 5 y 7 días después de la implantación de la ventana óptica, se agregaron ruedas para correr a las jaulas de la casa y los ratones se sometieron a restricción de agua (1,5 ml por día). Después de las sesiones de entrenamiento y grabación, los ratones fueron suplementados con agua adicional para garantizar una ingesta de agua de 1,5 ml por día. Después de 5 a 6 días de familiarizar a los animales con el experimentador, los ratones fueron entrenados para correr con la cabeza fija en la cinta de correr lineal durante 3 a 5 días. Este entrenamiento se llevó a cabo durante el ciclo oscuro de los animales, y los ratones fueron entrenados en un cinturón en blanco (sin señales sensoriales) para correr por una recompensa de solución de sacarosa al 10% entregada en diferentes lugares de vuelta a vuelta.

Para registrar la actividad neuronal y estudiar el desarrollo de las representaciones de CA1 a medida que los ratones aprendían a navegar en un nuevo entorno, expusimos a los animales a dos entornos diferentes ('día 1'). El entorno A consistía en un cinturón enriquecido con tres señales visuales y táctiles diferentes (barras de pegamento, parches de cinta de velcro y puntos blancos), que cubrían toda la longitud del cinturón12,16,17. La recompensa se entregó en una única ubicación de recompensa fija. Para el entorno B, el cinturón carecía de señales locales y se entregó un estímulo visual bilateral (diodo emisor de luz azul colocado frente a ambos ojos, parpadeando a 10 Hz durante 500 ms) 50 cm antes de la ubicación fija de la recompensa. Las sesiones de grabación individuales duraron entre 45 y 60 min, con una sesión de grabación por día.

Todas las grabaciones de imágenes de Ca2+ se realizaron en la oscuridad utilizando un microscopio de dos fotones hecho a medida (diseño de Janelia MIMMS). GCaMP6f y, si se expresaron, tdTomato se excitaron a 920 nm (típicamente 40–70 mW) con un láser Ti:zafiro (Chameleon Ultra II, Coherent) y se tomaron imágenes a través de un objetivo Nikon de 16x y 0,8 de apertura numérica. La luz de emisión pasó a través de un filtro dicroico 565 DCXR (Chroma) y un filtro de paso de banda de 531/46 nm (canal GCaMP, Semrock) o 612/69 nm (canal tdTomato, Semrock). Fue detectado por dos tubos fotomultiplicadores de GaAsP (11706P-40SEL, Hamamatsu). Las imágenes (512 × 512 píxeles) se adquirieron a aproximadamente 30 Hz utilizando el software ScanImage (R2015 y R2018, Vidrio).

Para las imágenes de Ca2+ de la neurona piramidal CA1, los campos de imágenes (el tamaño varió de 280 × 280 a 380 × 380 μm) se seleccionaron sobre la base de la presencia de transitorios de Ca2+ en los somas. Se tomaron imágenes de un campo de visión por día. Si es posible, se tomaron imágenes del mismo campo de visión los días 0 y 1 (n = 14/18 animales).

Para las imágenes de Ca2+ axonal EC3, los campos de imágenes (tamaño de 230 × 230 μm) se seleccionaron sobre la base de la presencia de la morfología de la fibra en el canal tdTomato y el transitorio ocasional de Ca2+ en el campo de visión. No se hizo ningún intento de localizar el mismo campo de imágenes de un día a otro.

Para los experimentos de farmacología local, el animal fue anestesiado brevemente unos 45 minutos antes de la sesión de registro usando isoflurano. Luego, se perforó cuidadosamente la ventana del hipocampo (agujero de aproximadamente 50 a 100 μm de ancho) cerca del campo de visión de la imagen. Este procedimiento duró alrededor de 5-10 min. En el caso de los experimentos con d-AP5, el orificio se cubrió luego con un elastómero de silicona (Kwik-Cast, wpi) y se permitió que el animal se recuperara de la anestesia durante aproximadamente 45 min. Luego, después de colocar al animal bajo el microscopio de dos fotones, retiramos el tapón Kwik-Cast y llenamos la cánula con d-AP5 (50 o 75 μM) disuelto en solución salina estéril o con solución salina estéril sola. Se impidió que el animal corriera durante los primeros 5 a 10 minutos para permitir la difusión inicial del fármaco. d-AP5 siguió estando presente en la cánula durante toda la sesión de registro. En el caso de los experimentos SNX-482, también se perforó la ventana del hipocampo. Luego inyectamos aproximadamente 50 nl de SNX-482 (10 μM) disueltos en solución salina estéril o solución salina estéril sola en la región dendrítica apical distal de CA1 (profundidad de inyección de aproximadamente 320 μm por debajo de la superficie del hipocampo), utilizando el mismo procedimiento descrito. arriba para las inyecciones de virus. Posteriormente, se tapó el orificio con Kwik-Cast y se dejó que el animal se recuperara durante unos 45 min. La formación de imágenes de Ca2+ de dos fotones procedió entonces como de costumbre. En particular, no hubo diferencia en los comportamientos de lamer o correr entre los experimentos estándar y los que involucran farmacología local (Datos extendidos, Figs. 2 y 3).

Para manipular preferentemente la actividad de EC3, ArchT25 flanqueado por loxP impulsado por un promotor de sinapsina se expresó viralmente mediante la inyección de AAVrg que lleva la carga útil de ArchT-tdTomato flanqueada por loxP en el área CA1 de ratones pOxr1-Cre (ver arriba)22, que expresan principalmente la recombinasa Cre en las neuronas de la capa 3 de la corteza entorrinal medial. La ventana del hipocampo se implantó durante la misma cirugía y se insertó una férula que contenía fibra en la corteza entorrinal. La férula contenía una fibra multimodo de 200 μm de núcleo y 0,5 de apertura numérica (FP200ERT, Thorlabs) y se construyó utilizando técnicas publicadas51. Aproximadamente 21 días después de la inyección del virus, se llevaron a cabo experimentos combinados de imagen de dos fotones y optogenéticos. ArchT se activó mediante pulsos de luz (duración máxima de 5 s, 594 nm, 40 Hz, patrón sinusoidal, láser Mambo, Cobolt), entregados a través de la fibra óptica ubicada en la corteza entorrinal. La potencia media del láser fue de 5 a 10 mW (ref. 26; medido cada día antes de la grabación en el aire, a unos 0,5 cm de la punta del cable de conexión de fibra óptica). Como control, la proteína fluorescente tdTomato se expresó viralmente en ratones pOxr1-Cre. Estos ratones de control recibieron el mismo tratamiento que el grupo ArchT.

Para confirmar un efecto de la activación de ArchT en la actividad de EC3, realizamos grabaciones de LFP en la corteza entorrinal de un grupo de ratones (n = 4) que expresaron ArchT en EC3. Se llenaron electrodos de vidrio (1,5–3,5 MΩ) con solución salina al 0,9 % y se montaron verticalmente en un micromanipulador (Luigs & Neumann). La señal de LFP se controló utilizando un amplificador de audio (Grass Technologies), mientras que el electrodo se hizo avanzar lentamente a través del cerebro con aproximadamente 0,5 psi de presión. Las ubicaciones de registro de LFP estaban aproximadamente a 1,7 mm por debajo de la superficie cortical. Una vez alcanzada esta profundidad, quitamos la presión y comenzamos a grabar. Alternamos entre vueltas de control sin y vueltas con activación de ArchT. No hubo aleatorización en el orden secuencial de vueltas de control y vueltas con aplicación de luz.

Los ratones se perfundieron transcardiacamente con solución salina tamponada con fosfato (PBS) o PBS de Dulbecco, seguido de una solución de paraformaldehído al 4%. Los cerebros extraídos permanecieron durante la noche en paraformaldehído al 4% y luego se enjuagaron dos veces y se almacenaron en PBS. Luego, se hicieron secciones coronales o sagitales de 50 μm de espesor de cerebros fijados con paraformaldehído y se montaron en portaobjetos de vidrio utilizando el medio de montaje Fluoromount. Todas las imágenes histológicas se adquirieron en el microscopio ZEISS Zoom.V16, equipado con el software ZEN 3.1. Las secciones histológicas (datos extendidos, figura 4) se analizaron utilizando un atlas52 de cerebro de ratón estereotáxico y la función de trazado de líneas de ImageJ (ImageJ versión 2.0.0).

Para extraer señales somáticas de Ca2+ de las neuronas piramidales CA1, se corrigió el movimiento de los videos usando SIMA (versión 1.3.2)53, se dibujaron manualmente regiones de interés (ROI) para incluir neuronas individuales (usando ImageJ versión 2.0.0) y trazas de Ca2+ a través del tiempo se extrajeron nuevamente utilizando SIMA (versión 1.3.2)53. Para extraer las señales axonales de EC3 Ca2+, se utilizaron los algoritmos de corrección automática de movimiento y detección de ROI de Suite2P (versión 0.6.16) pipeline54. La salida se seleccionó manualmente para ambos tipos de grabación y se eliminaron los ROI con señal insuficiente. Solo se incluyeron en este estudio los conjuntos de datos para los que la corrección de movimiento fue exitosa. Luego se realizaron análisis adicionales de la actividad de CA1 y EC3 utilizando funciones personalizadas escritas en MATLAB (versión 2019a). Estos incluyeron: 1) conversión a Δf/f, que se calculó como (F − F0)/F0, en la que F0 es la moda del histograma de F; 2) en el caso de los datos de Ca2+ axonal, un análisis de correlación de ruido utilizando un umbral de coeficiente de correlación de Pearson de 0,4–0,5 para identificar ROI que probablemente se originen en el mismo axón/neurona (procedimiento paso a paso ilustrado en Datos extendidos Fig. 6a–d); Se combinaron las señales de Ca2+ de las regiones de interés pertenecientes a un solo axón y se calculó una señal de Ca2+ promedio por axón, con las regiones de interés ponderadas según su tamaño (es decir, el número de píxeles); 3) detección de transitorios significativos de Ca2+ (es decir, transitorios superiores a tres desviaciones estándar del ruido (es decir, valores F de referencia)). Luego producimos mapas de actividad de Ca2+ en todas las ubicaciones espaciales y vueltas para cada célula piramidal CA1 y axón EC3, utilizando solo las épocas de registro, durante las cuales el animal estaba corriendo (velocidad> 2 cm s-1). Estos mapas de actividad se generaron dividiendo primero la longitud del cinturón (es decir, vuelta de 180 cm) en 50 contenedores espaciales (3,6 cm cada uno). Para cada intervalo espacial, se calculó la media Δf/f. Luego, todos los mapas de actividad de Ca2+ se suavizaron con un vagón de tres puntos y, para fines de visualización, se alinearon de modo que la apertura de la válvula (es decir, el sitio de entrega de la recompensa) se ubicara en cualquiera de los contenedores espaciales 26 (Figs. 1–4 y Extended). Datos Fig. 2, datos registrados en el entorno A) o bin espacial 24 (Figs. 5 y 6 y datos extendidos Figs. 7, 9 y 11, datos registrados en el entorno B, o cuando se comparan los entornos A y B). Las ubicaciones de estimulación visual y recompensa están marcadas con flechas o líneas discontinuas en todas las figuras. Se incluyeron todas las vueltas registradas, excepto los datos presentados en las Figs. 4a,b y 5d,e y datos ampliados Figs. 7b–f y 9c–e (análisis de las propiedades de disparo estocástico de los axones EC3), para los cuales solo se usaron las vueltas 1–50.

Muchas neuronas CA1 estaban inicialmente en silencio y adquirieron un campo de lugar repentinamente durante las sesiones de grabación en el día 0 o 1. Por lo tanto, primero identificamos para cada neurona CA1 una vuelta de inicio de campo de lugar potencial ("vuelta de inducción"). El inicio de un campo de lugar se definió como una vuelta con un contenedor espacial con actividad significativa de Ca2+ (más de tres desviaciones estándar del ruido) en el campo de lugar final de la neurona (definido como ubicaciones con actividad contigua >20 % de la media máxima Δf/f) en la vuelta X, y la presencia de contenedores espaciales con actividad significativa de Ca2+ en el campo de lugar final de la neurona en dos de las cinco vueltas siguientes (vuelta X + 1 a vuelta X + 6). Si más de una vuelta por neurona cumplía con estos criterios, se seleccionaba la primera, a menos que el campo generado fuera débil y desapareciera durante más de 20 vueltas en algún momento del registro. Solo se usaron las vueltas que siguieron a la vuelta de inducción (es decir, la vuelta X) para determinar si una neurona se consideraba una celda de lugar. Se definió si una neurona CA1 exhibió un campo modulado espacialmente por la cantidad de información espacial que su actividad proporcionó sobre la posición de la pista lineal (>95% intervalo de confianza de los valores de información espacial barajados) y por su confiabilidad (actividad significativa en más del 30% de las vueltas siguientes a la vuelta de inducción). Para cada neurona, la información espacial, SI, se calculó como se describió anteriormente55:

donde Pi es la probabilidad de ocupación en el contenedor espacial i, λi es el nivel de actividad medio suavizado (Δf/f) mientras se ocupa el contenedor i, y λ es el nivel de actividad medio general (Δf/f). Este valor se comparó con 100 mezclas de la actividad (cada mezcla se generó desplazando circularmente la traza de fluorescencia en al menos 500 fotogramas, luego dividiendo la traza de fluorescencia en seis partes y permutando su orden). Si el valor de información observado excedía el intervalo de confianza del 95% de los valores de información barajados, su campo se consideraba espacialmente modulado. Las neuronas sin actividad significativa en ninguna de las vueltas ("neuronas silenciosas") no se incluyeron en este análisis. El ancho del campo de lugar se cuantificó como el número de contenedores espaciales consecutivos de 3,6 cm, para los cuales el Δf/f medio superó el 20 % del valor máximo de Δf/f. Solo se incluyó un campo de lugar por neurona en nuestros análisis.

Al igual que en el análisis de datos de imágenes de Ca2+, los mapas de comportamiento de correr y lamer se generaron dividiendo primero la longitud del cinturón (es decir, una vuelta de 180 cm) en 50 contenedores espaciales (3,6 cm cada uno). Luego, se calcularon la tasa de lametones (lametones por segundo, Hz) y la velocidad media (cm s-1) para cada contenedor espacial.

Para categorizar los axones como significativamente positiva o negativamente correlacionados con la velocidad, se calculó el coeficiente de correlación de Pearson (MATLAB function corr) entre la actividad media de Δf/f Ca2+ y la velocidad del ratón (se usaron mapas de 50 bins espaciales por vuelta).

Todo el modelado computacional se realizó en IGOR 8.04. Se generaron un total de 2000 cadenas de Markov de dos estados, de 510 s de duración, utilizando las probabilidades de transición que se muestran en la matriz de datos extendidos, figura 7g, para simular 50 vueltas cada 10 s de duración con un paso de tiempo de 0,1 s (5100 tiempos). pasos totales). Cada una de estas cadenas simuló la actividad de disparo persistente de una sola neurona EC3, para la cual el estado 0 estaba inactivo y el estado 1 estaba activo. Las cadenas de Markov se produjeron mediante muestras aleatorias de números de una distribución uniforme entre 1 y 1000 en cada paso de tiempo. En cada paso de tiempo, una cadena pasaba de inactiva a activa si el número muestreado era menor o igual a (P01·100). Asimismo, una cadena pasó de activa a inactiva si un número muestreado aleatoriamente era menor o igual a (P10·100). Esto produjo tiempos activos e inactivos distribuidos exponencialmente con medias (τon y τoff), como se esperaba de las probabilidades de transición (Datos extendidos Fig. 7j). Por ejemplo, la probabilidad de que una cadena pase de inactiva a activa durante un paso de tiempo (Δt) es P = P01·Δt, lo que da un tiempo inactivo medio de τinactivo = Δt/P o 1/P01 (ref. 56). Cada una de las cincuenta secciones de 100 pasos de tiempo de las cadenas se promediaron y suavizaron con un furgón de tres puntos. No se utilizaron los 100 puntos iniciales de cada cadena para permitir una inicialización adecuada. Para las gráficas de actividad versus posición, la actividad promedio en cada intervalo espacial se calculó utilizando la velocidad de carrera promedio real de los animales.

Además de este conjunto de cadenas que usan probabilidades de transición estáticas u homogéneas, también usamos otras dos condiciones. En estas condiciones, intentábamos simular la presencia de dos poblaciones de cadenas, una puramente homogénea sin cambios en sus probabilidades de transición y una segunda población que tenía probabilidades de transición sensibles al entorno. Usamos dos piezas de los datos de EC3 para dirigir nuestras manipulaciones. El primero fue la mediana de las correlaciones célula-célula, y el segundo fue la distribución espacial de la actividad máxima (Datos extendidos Figs. 7-9). Por lo tanto, para la pista uniforme utilizada en el entorno A, alteramos las probabilidades de transición en la misma proporción de cadenas uniformemente a lo largo de la vuelta (Datos extendidos Fig. 8a). Para estas condiciones, en cada uno de los 100 pasos de tiempo, P01 se incrementó de 0,04 a 0,20 durante 1 s (10 pasos de tiempo) en 14 cadenas para un total de 1400 cadenas en las que se ajustó la probabilidad de transición de activación. En las 600 cadenas restantes, P01 no cambió (estado homogéneo). Para simular el entorno no uniforme, elegimos manipular el número de cadenas con P01 aumentado alrededor de 40 cm de manera que la fracción final de cadenas con actividad máxima alrededor de la posición de la luz se incrementó aproximadamente tres veces (Datos extendidos Fig. 9g). Para hacerlo, usamos un procedimiento similar al anterior, excepto que el número de cadenas con aumento de P01 alrededor de 40 cm se elevó de acuerdo con el gráfico de densidad en Datos extendidos Fig. 9. Las cadenas adicionales alrededor del estímulo de luz se tomaron del grupo no modulado. , que se redujo a un total de 150 cadenas. Aunque esto por sí solo aumentó las correlaciones medianas entre células, también fue necesario aumentar ligeramente la probabilidad de transición de activación en todas las cadenas (P01 pasó de 0,04 a 0,28 durante 1 s) para acercarse a las correlaciones medianas elevadas observadas en los datos. Para comparar la correlación entre las correlaciones de vueltas pares e impares, se utilizó una población de solo 1000 cadenas (pero todas con las mismas proporciones) para simular las condiciones experimentales con mayor precisión. Para producir distribuciones no uniformes de selectividad espacial y correlaciones pares e impares, aumentamos P01 aproximadamente tres veces para unas 100 cadenas alrededor de la posición apropiada (ver Datos extendidos Figs. 8 y 9).

Estas cadenas se usaron para predecir el perfil de probabilidad de meseta espacial en una población de neuronas postsinápticas CA1 (Datos extendidos Fig. 8i-k). Para hacer esto, seleccionamos aleatoriamente 100 de las 2000 cadenas y las sumamos (esto representa el 5% de la población total de 'entrada'). Elegimos 2000 porque este es aproximadamente el número de sinapsis del estrato lacunoso-moleculare en las neuronas piramidales CA1, y el 5% parecía una fracción razonable de entradas activas. Hemos alterado este número entre 2,5 y 10 % y encontramos que los resultados son consistentes entre 5 y 10 %. A continuación, se simuló la inhibición directa simplemente como la suma de las 2000 cadenas escaladas por la fracción apropiada (es decir, multiplicada por 0,05), y esta forma de onda se restó de la suma de las 100 'entradas EC3 excitatorias'. Este procedimiento se repitió 10.000 veces distintas para imitar la integración postsináptica en una gran población de neuronas CA1. Finalmente, se estableció un umbral sobre la base de la fracción observada de la población total de CA1 para generar nuevos campos de lugar durante una sesión (20-25%). La fracción de 'neuronas CA1' que cruzaron el umbral (nuestro proxy para la probabilidad de inicio de meseta) se calculó como el número total de cruces de umbral en 30 contenedores espaciales dividido por el número total de 'neuronas' (10 000) utilizando el perfil de velocidad de carrera real de los animales o un perfil de velocidad constante de 18 cm s-1 para determinar el tiempo de permanencia en cada contenedor.

El tamaño de muestra exacto (n) para cada grupo experimental se indica en la leyenda de la figura o en el texto principal. No se utilizaron métodos estadísticos para predeterminar los tamaños de muestra, pero nuestros tamaños de muestra son similares a los informados en publicaciones anteriores5,6,28,57 utilizando una tarea de comportamiento similar y se guían por la cantidad esperada de neuronas o axones activos con los que se pueden obtener imágenes. el microscopio de dos fotones en ratones despiertos que se comportan. En algunos casos, cuando se asumió que la distribución de datos era normal, pero no se probó formalmente, los datos se analizaron mediante pruebas t de dos colas, pareadas o no pareadas, como se indica en el texto o en las leyendas de las figuras. Donde se indique, los coeficientes de correlación de Pearson se calcularon utilizando la función corr en MATLAB. La función corr calculó los valores P para la correlación de Pearson utilizando una distribución t de Student para una transformación de la correlación. Los experimentos se aleatorizaron mediante la asignación aleatoria de ratones compañeros de camada a los grupos experimentales. Los análisis de datos no se realizaron a ciegas de las condiciones experimentales, sino que se analizaron automáticamente, sin tener en cuenta las condiciones del ensayo o los grupos experimentales. A menos que se indique lo contrario en la leyenda de la figura, los datos se muestran como media ± sem

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen de informes de investigación de Nature vinculado a este artículo.

Los datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles del autor correspondiente a pedido. Los datos de origen se proporcionan con este documento.

El código que respalda los resultados de este estudio está disponible a través de un repositorio de GitHub (https://doi.org/10.5281/zenodo.6998795).

Se ha publicado una corrección de este artículo: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05552-w

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Damos las gracias a R. Chitwood de asistencia técnica. Damos las gracias a R. Chitwood, S. Romani y N. Spruston útil para los debates. Este trabajo fue apoyado por el Instituto Médico Howard Hughes y la Fundación Cullen.

christine grienberger

Dirección actual: Universidad Brandeis, Departamento de Biología y Centro Nacional Volen para Sistemas Complejos, Waltham, MA, EE. UU.

Instituto Médico Howard Hughes, Facultad de Medicina de Baylor, Houston, TX, EE. UU.

Christine Grienberger y Jeffrey C. Magee

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CG y JCM diseñaron la investigación. CG realizó grabaciones in vivo. CG y JCM analizaron los datos experimentales. JCM diseñó e implementó el modelo computacional. CG y JCM escribieron el manuscrito.

Correspondencia a Jeffrey C. Magee.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Nature agradece a Kei Igarashi y a los otros revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Los informes de los revisores están disponibles.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Se muestra el número de vueltas requeridas para construir el 33 % (izquierda) y el 90 % (derecha) de la representación de la celda de lugar CA1 en el día 0 y el día 1 (33 %: n = 14; prueba t pareada de dos colas, día 0 día 1, p = 3,34 E-4, 90 %: n = 14, prueba t pareada de dos colas, día 0 frente al día 1, p = 2,61 E-4. Los círculos abiertos muestran animales individuales, los rellenos rodea la media Los datos se muestran como media +/− SEM.

Datos fuente

a—e, Comparación de la aplicación del baño (negro, n = 5 animales) y la inyección (rojo, n = 5 animales) de solución salina estéril al 0,9 % en el ambiente A. a, Izquierda: Fracción de células CA1 que están espacialmente moduladas (dos- prueba t de cola no pareada, baño frente a inyección, p = 0,628). Derecha: contenido de información espacial de celda de lugar medio por animal (prueba t no pareada de dos colas, baño frente a inyección, p = 0,08). b, Fracción de celdas de lugar CA1 en función de la ubicación del pico del campo de lugar. La pista se divide en diez bins espaciales de 18 cm. c, Izquierda. Tasas medias de lamido para aplicación de baño e inyección de solución salina estéril al 0,9 %. Derecha: número medio de lamidos fuera de la zona de recompensa (de 14 cm antes a 36 cm después de la recompensa) dividido por el número total de lamidos (prueba t no pareada de dos colas, baño frente a inyección, p = 0,467). d, Izquierda: perfil medio de ejecución para la aplicación del baño y la inyección de solución salina estéril al 0,9 %. Derecha: velocidad mínima dentro de la zona de recompensa dividida por la velocidad media fuera de la zona de recompensa (prueba t no pareada de dos colas, baño frente a inyección, p = 0,768). e, Evolución temporal de la aparición de células de lugar CA1 para la aplicación del baño y la inyección de solución salina estéril al 0,9 %. En los paneles a, c, d, los círculos abiertos muestran animales individuales, los círculos rellenos la media. f—j, Igual que a—e para comparar la condición de control (negro, sin solución salina, n = 18 animales) y la aplicación de solución salina estéril al 0,9 % a través de la aplicación del baño y la inyección (rojo, n = 10 animales) en el entorno A. Líneas discontinuas negras representar la ubicación de la recompensa. Los datos se muestran como media +/- SEM.

Datos fuente

ab, Efecto del antagonista del receptor de NMDA, D-AP5 (50 o 75 μM). Negro: Control (n = 10 animales). Rojo: D-AP5 (n = 8 animales). una izquíerda. Número medio de lamidos fuera de la zona de recompensa (desde 14 cm antes hasta 36 cm después de la recompensa) dividido por el número total de lamidos. Derecha: Velocidad media dentro de la zona de recompensa dividida por la velocidad media fuera de la zona de recompensa. Los círculos abiertos muestran animales individuales, los círculos rellenos la media. b, Distribución de amplitudes de evento CA1 Ca2+ registradas. cd, efecto del antagonista del canal de Ca2+, SNX-482 (10 µM). Negro: Control (n = 10 animales). Rojo: SNX-482 (n = 7 animales). Paneles igual que ab. Se utilizó la prueba t no pareada de dos colas y los datos se muestran como media +/- SEM.

Datos fuente

a, Primera estrategia experimental de coinyección de AAVrg (retrógrado).syn.FLEX.ArchT.tdTomato y AAV2/1.syn.GCaMP6f en CA1 dorsal (dCA1). b, Imágenes representativas de cortes sagitales (50 μm de espesor) de un animal. Se muestran la corteza entorrinal (fila superior), el dCA1 (fila central) y una vista ampliada del dCA1 (fila inferior). Columna izquierda: canal azul/DAPI. Columna central: canal verde/GCaMP6f. Columna derecha: canal rojo/tdTomato. cd, igual que ab para la segunda estrategia experimental de inyección conjunta de AAV2/1.syn.FLEX.GCaMP6f y AAV2/1.syn.FLEX.tdTomato en la corteza entorrinal. Las secciones de cerebro de ratón en los paneles ayc se han reproducido con permiso de la ref. 52. e, valores de fluorescencia de tdTomato sin procesar en la corteza entorrinal de la capa 3 (de dorsal a ventral, 3,2 mm lateral desde la línea media) y en el estrato lacunoso-moleculare de CA1 dorsal (de proximal a distal, 2 mm lateral desde la línea media), medidos en 9 ratones pOxr1-Cre cada uno. Negro: AAV2/1.syn.FLEX.GCaMP6f y AAV2/1.syn.FLEX.tdTomato en la corteza entorrinal. Rojo: AAVrg (retrógrado).syn.FLEX.ArchT.tdTomato y AAV2/1.syn.GCaMP6f en dCA1. Se muestra la media +/− SEM, calculada a partir de los valores obtenidos mediante la función de perfil de línea en ImageJ (Versión 2.0.0).

Datos fuente

a, LFP de la corteza entorrinal sin (negro) o con (rojo) perturbación optogenética a través de la expresión de ArchT en la capa 3 (n = 6 sesiones de 4 animales). Arriba. Señal LFP sin procesar registrada en el mismo animal. Abajo: análisis de densidad espectral de potencia (líneas finas: sesiones individuales; líneas gruesas: media) y relación theta-gamma (prueba t de dos colas, p = 0,0139). b—e, las características de la celda de lugar CA1 básica y el comportamiento son indistinguibles en los animales de control tdTomato (negro, n = 6) y ArchT (rojo, n = 8). b, Izquierda: Fracción de células CA1 que están moduladas espacialmente (prueba t no apareada de dos colas, p = 0,886). Derecha: contenido de información espacial de celda de lugar medio por animal (prueba t no pareada de dos colas, p = 0,627). c, Distribución de amplitudes de evento CA1 Ca2+ registradas. d, Evolución temporal de la aparición de células de lugar CA1 para animales de control tdTomato y ArchT. e, Izquierda: número medio de lamidos fuera de la zona de recompensa (de 14 cm antes a 36 cm después de la recompensa) dividido por el número total de lamidos (prueba t no apareada de dos colas, p = 0,603). Derecha: velocidad media dentro de la zona de recompensa dividida por la velocidad media fuera de la zona de recompensa (prueba t no pareada de dos colas, p = 0,697). En los paneles a, b y e, los círculos abiertos muestran animales individuales, los círculos rellenos la media. Los datos se muestran como media +/- SEM.

Datos fuente

a—c, Canalización de análisis para identificar ROI que pertenecen al mismo axón. Izquierda. Imagen representativa de un solo plano, dos fotones, promediada en el tiempo que muestra la expresión de GCaMP6f en axones EC3 en un solo animal. Bien. Todas las regiones axonales de interés (ROI), identificadas por Suite2p en la imagen de a. Los colores se asignan aleatoriamente. b, Matriz de correlación de ruido para todas las ROI axonales identificadas en este animal (n = 369). Los ROI se ordenan de manera que los ROI altamente correlacionados se agrupan. c, Histograma que muestra la distribución del coeficiente de correlación de ruido para todos los pares de ROI de este animal. El recuadro muestra una vista ampliada del segundo pico de histograma distinto (la línea roja representa el ajuste gaussiano de este segundo pico). Se asumió que todas las regiones de interés con un valor de coeficiente de correlación de ruido > 0,5 pertenecían al mismo axón y, posteriormente, se combinaron en una única región de interés compuesta. d, 3 axones de ejemplo. Izquierda: áreas blancas que representan ROI individuales, que se supone que pertenecen a un solo axón. Bien. Rastros Δf/f normalizados para estos ROI (los números corresponden a las máscaras de la izquierda) y para el axón único resultante (promedio). Los espacios representan épocas durante las cuales no se registró la señal de Ca2+ (p. ej., porque el animal estaba estacionario). e—i, Imágenes simultáneas de GCaMP6f y tdTomato en axones EC3 como control para el movimiento z. e, Imagen representativa de un solo plano, dos fotones, promediada en el tiempo que muestra la expresión de GCaMP6f (canal verde) y tdTomato (canal rojo) en axones EC3 en un solo animal. f, Las áreas coloreadas representan tres axones individuales en la imagen que se muestra en e, según lo identificado por el análisis de correlación de ruido. g, Izquierda. Rastros de fluorescencia sin procesar (negro: GCaMP6f, rojo: tdTomato) para los tres axones. Los trazos grises se obtienen desplazando todos los ROI pertenecientes al axón de 500 fotogramas por 4 píxeles (px) en la dimensión x. La señal de posición en la parte inferior indica épocas de diferentes velocidades de funcionamiento. Independientemente de la velocidad del animal, la señal de tdTomato se mantiene estable. Derecha: histogramas de valor F sin procesar del período de 500 fotogramas donde se desplazan los ROI axonales. h, Número de eventos (normalizados) por axón (n = 1415 axones de 14 animales). Los círculos abiertos muestran animales individuales, los círculos rellenos la media (prueba t de dos colas pareadas, p = 0). i, diferencia entre los valores de fluorescencia de tdTomato sin procesar registrados y los valores de fluorescencia cuando los ROI se desplazan artificialmente en 4 píxeles en la dimensión x. La diferencia se muestra como una fracción del valor real. El punto blanco marca la mediana, la línea negra la media de la distribución. Un cambio de 4 píxeles (~2 μm) habría causado un cambio detectable (~10 %) en la fluorescencia de tdTomato. Si no se indica lo contrario, los datos se muestran como media +/- SEM.

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a—f, Caracterización de la actividad axonal de EC3, registrada en el entorno A. a, Media normalizada máxima Δf/f a través del espacio para todos los axones de la capa 3 de la corteza entorrinal (EC3) registrados en el entorno (env) A (n = 792 axones en 7 animales). Los axones EC3 se ordenan según la ubicación de su actividad máxima. b, Izquierda: Diagrama de dispersión que muestra las ubicaciones de los picos de actividad axonal para los promedios realizados a partir de vueltas pares e impares. La línea de unidad se representa en rojo. Derecha: Histograma de ubicaciones de actividad máxima de axones bien correlacionados ubicados en la línea de unidad. c, Distribución de los coeficientes de correlación de Pearson para comparaciones axón-axón de los datos en b. d, Δf/f medio normalizado de pico en el espacio para el 5 % de los axones más selectivos registrados en env A. Los mapas de colores para las vueltas pares e impares se muestran por separado. Los axones EC3 se ordenan según la ubicación de su actividad máxima en las vueltas impares. ef, igual que los paneles b-c, pero solo se incluye el 5% de los axones más selectivos. g — o, modelo de cadena de Markov de la actividad del axón EC3. g, la actividad del axón EC3 individual se modeló como una cadena de Markov de dos estados con probabilidades de transición de base como se muestra en la matriz. Cada cadena, 2000 en total, se generó como transiciones de 0 (inactivo) a 1 (activo) durante 50 vueltas con una sola vuelta de duración de 10 s. h, Cadena representativa que muestra las transiciones utilizadas para calcular los tiempos activos (encendidos) y los tiempos inactivos (apagados). i, mapas de calor de actividad para 50 vueltas (10 s cada una) para cuatro cadenas diferentes. De izquierda a derecha, la cadena muestra una alta correlación de velocidad positiva, la cadena muestra una alta correlación de velocidad negativa, la cadena no muestra correlación y la cadena muestra una fuerte selectividad (amplitud máxima/amplitud media de la traza promedio. Las trazas promedio se muestran a continuación. j, los tiempos de actividad se distribuyen exponencialmente para axones únicos EC3 reales (gráficos de la izquierda, negro, 20 axones con el mayor número de eventos) y la población de cadenas modelo (gráficos de la derecha, rojo, todas las cadenas). k, Cadenas con probabilidades de transición estáticas (no moduladas). De izquierda a derecha : mapas de calor de la actividad de la cadena media a escala máxima durante 50 vueltas de la población de 2000 cadenas trazadas en el espacio. Actividad promedio durante las primeras 25 vueltas para un subconjunto de 1000 cadenas. Actividad promedio durante las últimas 25 vueltas para las mismas cadenas. l, Izquierda: gráfico de las ubicaciones de los picos para la actividad promedio de las primeras 25 vueltas frente a las últimas 25. Derecha: Densidad de cadenas bien correlacionadas (cadenas cuyas ubicaciones de los picos estaban dentro de los 10 cm en las vueltas 1—25 y 26—50). m, Distribución de la correlación de Pearson coeficientes para comparaciones cadena a cadena a partir de datos en l. n—o, Igual que los paneles k—l, pero solo se incluye el 5% de las cadenas más selectivas. p, Distribuciones de coeficientes de correlación actividad-velocidad (izquierda) e índices de selectividad (derecha) para la población de axones EC3 (negro) y datos del modelo no modulado (rojo). Se enumeran las medianas.

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a, Probabilidades de transición y densidad de cadena, donde P0,1 se moduló en 1400 cadenas por un paso de 1 s que se movió iterativamente a lo largo de la vuelta. Izquierda. Modelado sin tuning añadido. Bien. Modelado con afinación añadida. b, actividad de cadena media normalizada máxima durante 50 vueltas de una población de 2000 cadenas trazadas en el espacio. c, Actividad máxima normalizada en el espacio para 1000 cadenas modeladas. Los diagramas de color para las vueltas pares e impares se muestran por separado. Las cadenas se ordenan según su ubicación máxima durante las vueltas impares. d, Diagrama de dispersión que muestra las ubicaciones de los picos de actividad de la cadena para los promedios realizados a partir de vueltas pares e impares. e, Histograma de actividad máxima para todas las cadenas. f, Histograma de ubicaciones de actividad máxima de cadenas bien correlacionadas. Las ubicaciones de los picos en las pruebas pares estaban dentro de los 10 cm de las pruebas impares. g, Distribución de los coeficientes de correlación de Pearson para comparaciones cadena a cadena. h, selectividad espacial (máx./media) y correlación cadena-cadena (vueltas impares frente a pares) en función de la ubicación de la actividad máxima. i, Modelo de impacto en las neuronas postsinápticas. Cien (5%) cadenas de 50 vueltas se muestrean aleatoriamente del total de dos mil y se suman 10.000 veces separadas para simular la suma postsináptica en una población de 10.000 dendritas CA1. Además, se restó una actividad promedio de todos los 2000 (escala apropiada: 0.05x) de cada cadena sumada para imitar la inhibición de retroalimentación. j, se muestra la actividad en cinco neuronas postsinápticas representativas (100 cadenas sumadas) durante 25 vueltas consecutivas. Rastro inhibitorio (verde). El umbral, establecido de modo que se crucen entre el 20% y el 25% de las neuronas postsinápticas, está delimitado por una línea discontinua. A continuación se muestra la posición del mouse a partir de datos reales (los círculos negros indican la ubicación en el espacio del cruce del umbral). k, Gráficos que simulan el entorno A que muestran de arriba a abajo: el perfil de la velocidad de carrera real en el espacio (negro) y una traza que simula una velocidad de carrera constante (discontinua gris). La fracción de neuronas postsinápticas con cruces de umbral para la condición no modulada, la condición modulada sin afinación añadida y la condición modulada con afinación añadida frente a la posición en la pista. Si no se indica lo contrario, los datos se muestran como media +/− SEM.

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af Caracterización de la activación axonal de EC3 en el entorno (env) B. a, Media normalizada Δf/f en el espacio para los axones EC3 (n = 808, n = 8 animales) en el entorno B. Los axones EC3 se ordenan según la ubicación de su actividad máxima. b, Fracción de axones EC3 en función de su ubicación de actividad máxima (env A: n = 7, negro; env B: n = 8, rojo; prueba de chi-cuadrado, df = 49, p = 3.79E-36). La pista se divide en 50 bins espaciales de 3,6 cm cada uno. c, Gráfica de ubicaciones máximas para la actividad promedio de vueltas pares frente a vueltas impares en env B. d, Histograma de ubicaciones de actividad máxima de axones bien correlacionados, ubicados en la línea de unidad. e, Distribución de los coeficientes de correlación de Pearson para comparaciones axón-axón a partir de datos en c. f, Selectividad espacial (máx./media) y correlación axón-axón (vueltas impares frente a pares) en función de la ubicación de la actividad máxima. Los símbolos más indican valores que se encuentran fuera del IC del 95 % generado a partir de 1000 mezclas de n = 808 puntos de datos. gn, Modelado de la actividad del axón EC3 en el entorno B. g, Probabilidades de transición y densidad de cadena, donde P0,1 se moduló en 1400 cadenas en un paso de 1 s que se movió iterativamente a lo largo de la vuelta. Izquierda. Modelado sin tuning añadido. Bien. Modelado con afinación añadida. h, mapas de calor de la actividad de la cadena media normalizada durante 50 vueltas de una población de 2000 cadenas trazadas en el espacio. i, actividad máxima normalizada en el espacio para 1000 cadenas modeladas. Los diagramas de color para las vueltas pares e impares se muestran por separado. Las cadenas se ordenan según su ubicación máxima durante las vueltas impares. j, Diagrama de dispersión que muestra las ubicaciones de los picos de actividad de la cadena para los promedios realizados a partir de vueltas pares e impares. k, Histograma de actividad máxima para todas las cadenas. l, Histograma de ubicaciones de actividad máxima de cadenas bien correlacionadas. Las ubicaciones de los picos en las pruebas pares estaban dentro de los 10 cm de las pruebas impares. m, Distribución de los coeficientes de correlación de Pearson para comparaciones cadena a cadena a partir de datos en j. n, selectividad espacial (máx./media) y correlación cadena-cadena (vueltas impares frente a pares) en función de la ubicación de la actividad máxima. Si no se indica lo contrario, los datos se muestran como media +/− SEM.

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a, Fracción de células CA1 que están moduladas espacialmente (n = 18 y 9 ratones, respectivamente, prueba t de dos colas, p = 0,489). b, contenido de información espacial de celda de lugar medio por animal (n = 18 y 9 ratones, respectivamente, prueba t de dos colas, p = 0,520). Los círculos abiertos muestran animales individuales, los círculos rellenos la media. Los datos se muestran como media +/- SEM.

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Negro: animales de control sin ninguna expresión de proteína fluorescente (FP) (n = 9 animales, los datos también se muestran en la Fig. 5), Rojo: ArchT (n = 9 animales). a, El entorno (env) B (rojo) implica un cinturón en blanco y un estímulo visual (LED azul parpadea, 10 Hz, 500 ms) 50 cm antes de la única recompensa fija (flecha negra). La barra roja marca las ubicaciones de luz encendida. b, Tasa de lamido media (izquierda) y perfil de carrera medio (derecha) en env B. c, Δf/f media normalizada máxima en el espacio para todas las células de lugar CA1 (PC), registradas en ratones que expresan ArchT. d, Fracción de PC de CA1 en función de la ubicación del pico del campo de lugar (prueba de chi-cuadrado, df = 24, p = 1,92E-5). La pista se divide en 25 bins espaciales de 7,2 cm cada uno. Los datos se muestran como media +/- SEM.

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Reimpresiones y permisos

Grienberger, C., Magee, JC La corteza entorrinal dirige los cambios relacionados con el aprendizaje en las representaciones de CA1. Naturaleza 611, 554–562 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05378-6

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Recibido: 10 diciembre 2021

Aceptado: 20 de septiembre de 2022

Publicado: 02 noviembre 2022

Fecha de emisión: 17 de noviembre de 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05378-6

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